糖尿病的发病机制

我 发布于 2008-10-05 23:55:36   18次阅读，0条评论，所属分类：病因和分类

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   第1节  1型糖尿病的发病机制

       1．免疫损害

包括：
胰岛出现炎性浸润（胰岛炎）；
组织相容性抗原（HLA）的某些等位基因与1型糖尿病密切相关；
出现胰岛细胞自身抗原的抗体（自身抗体）。

   （1）胰岛炎（示意图）

   （2）   HLA

①     HLA位于6号染色体，含有超过200个基因，编码I型和II型分子；

②     II型分子基因位于HLA-DP，HLA-DQ和HLA-DR，在巨噬细胞等抗原提呈细胞表达，其中DR、DQ位点的基因与1型糖尿病密切相关；

③     I型分子基因位于HLA-A，HLA-B和HLA-C，也发现有基因与1型糖尿病相关；

④     易感基因：HLA单倍型DRB₁*0302-DQA₁*0301，尤其是与DRB₁*0201-DQA₁*0501同时存在时，糖尿病发病风险增加10～20倍；

⑤     保护基因：DRB₁*0602-DQA₁*0102；

⑥     我国1型糖尿病的HLA分型：HLA-DR₃频率占55.0%，RR为7.89%，一般人群中HLA-DR₃占14.0%，说明HHL-DR₃与1型糖尿病高度相关（北京协和医院，1980）。

   （3）  自身抗体

①     抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD₆₅）：见于60％-80％新诊断的1型糖尿病；

②     抗胰岛细胞抗体（ICA）：见于60％-70％的新诊断糖尿病患者；

③     抗胰岛素抗体（IAA）：见于30％-50％发病年龄轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见；

④     检测自身抗体的意义：

l 是诊断1型糖尿病的标志；

l 预测1型糖尿病的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴度；

l 在1型糖尿病的一级亲属中，有上述一种抗体阳性者5年发病率约10％，两种抗体阳性者5年发病率约50％，三种抗体阳性者发病风险高达60～80％；

l 已诊断为2型糖尿病患者中，抗GAD₆₅抗体阳性占5％-10％，抗IA-2抗体阳性占2％-4％，这些患者可能实际上是1型糖尿病。

   （4）     b细胞凋亡

①  正常胰腺b细胞有巨大的胰岛素储备功能，只有胰岛细胞破坏耗竭至80%-90%后，临床上才出现糖尿病症状；

②     b细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用；

③     CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞直接识别b细胞表达的I类HLA分子，杀伤b细胞；

④     CD4⁺辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放INF-g，TNF-a等细胞因子，间接杀伤b细胞；

⑤     1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。

   2．遗传因素

①     1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%，兄妹累积发病率20倍于无家族史人群

②     父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著；

③     迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过20个，其中HLA基因为主效基因，其余皆为次效基因；

④     没有单一基因可直接导致糖尿病，1型糖尿病是多基因、多因素共同作用的结果。

   3．环境因素

目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索。

病毒感染	b细胞毒性物质	其他
腮腺炎病毒	苯异噻二嗪	牛奶蛋白
风疹病毒	噻唑利尿酮	精神应激
柯萨奇病毒B4病毒和	四氧嘧啶	不良生活方式
B5病毒	链脲佐菌素
巨细胞病毒	戊双咪
脑心肌炎病毒	Vacor（CN-3吡啶甲基N-P-硝基苯尿素）

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   其中病毒感染致病方式主要有以下几种：

①  病毒进入b细胞，直接迅速破坏b细胞；

②  病毒进入b细胞，长期滞留，使细胞生长速度减缓，寿命缩短；

③  病毒抗原在b细胞表面表达，引发自身免疫应答，b细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟引起自身免疫）。

   第2节  2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病的发病机制与1型糖尿病不同，它主要是在基因缺陷的基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍两个环节。现在认为，二者或多或少地同时存在于2型糖尿病中，而β细胞功能的地位正受到更大的重视。

   1．胰岛素抵抗（IR）

（1） 机体中胰岛素的生物学效应减低，主要指胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性降低、反应性减弱。

① 组织器官水平的胰岛素抵抗：骨骼肌、脂肪、肝脏、血管内皮的糖利用降低、脂肪/生酮增加、糖异生增加、糖分解增多、NO（一氧化氮）减少。

② 亚细胞及分子水平的胰岛素抵抗：受体前抵抗：胰岛素抗体、胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗激素。

（2） 胰岛素敏感性评估方式：

目前应用较多的主要有高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（这是测定胰岛素敏感性的金标准）、微小模型（Minimal Model）计算公式、空腹胰岛素水平、空腹血糖/空腹胰岛素比值，用OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积的比值来表示、稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数、空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数、胰岛素耐量试验等。

   2．胰岛b细胞缺陷

   （1）对血糖变化不能作出灵敏的反应

①胰岛素分泌第一时相反应减弱、消失

②胰岛素分泌第二时相分泌延缓

l 第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足；

l 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态。

 

   3．综合致病因素 

传统认为的2型糖尿病的发病机理

 

2型糖尿病发病机理的新认识