糖尿病发病的病理生理

我 发布于 2008-10-05 23:55:42   14次阅读，0条评论，所属分类：病因和分类

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        1．脂毒性学说

        （1）  脂毒性发生机制

        ①脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少；

        ②脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号，血糖和脂肪酸同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积，抑制肉毒碱酯酰转移酶-1活性，引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白-2等引起慢性毒性反应。

        （2）游离脂肪酸对β细胞的影响

        ①影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平；

        ②游离脂肪酸（FFA）影响胰岛素原基因表达；

        ③β细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌；

        ④胰腺内甘油三酯（TG）升高；

        ⑤β细胞凋亡增加； 

        2．高糖毒性学说

        （1）学说主要内容

        ① 长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性；

        ② 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS）；

        ③ ROS抑制了细胞内3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH），促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、晚期糖基化产物（AGE）、蛋白激酶C(PKC)途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常。

        （2）高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制

        ① 骨骼肌蛋白激酶B（Akt/PKB）活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损；

        ② 脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和胰岛素磷酸化发生障碍；

        ③ 骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症。

        （3）高血糖对β细胞的损害

        ① 降低β细胞内两种重要的转录因子—胰十二指肠同源盒1和胰岛素启动子3b1活性，抑制胰岛素合成；

        ② 引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低。