战胜糖尿病——现状及未来

我 发布于 2008-10-14 01:03:12   13次阅读，0条评论，所属分类：糖尿病综合

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        1.糖尿病治疗的重点
        改善血糖控制（人工胰腺）
        2型糖尿病的预防
        1型糖尿病的逆转
        2.更优良的胰岛素剂型设计
        （1） 长效作用胰岛素
        ①GLP-1是一种肠道激素，它以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌；同时以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌；延缓胃排空；使食欲减退；增加B-细胞数目体积；GLP-1半衰期非常短,静脉注射后常<2分钟；制备的类似物可以与白蛋白结合，使其的代谢方式变得非常稳定。Liraglutide为GLP-1衍生物改进了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能。
②Aradigm / Novo AERx肺吸入胰岛素给药系统：它使用方便；给药剂量可精确到1个单位；剂量精确给药；避免针头注射；
        （2） 人工胰腺的进展
        持续皮下胰岛素输注系统(CSII)；
        植入性胰岛素泵及控制系统；
        持续血糖监测系统(CGMS)。
        3.糖尿病的逆转
        （1） 胰腺移植
        ①胰腺移植历史
        人类第一例胰腺移植——1966年；
        移植技术显著改进——1980年；
        1万例以上的移植——截止到1998年。
        ②胰腺移植分型
        胰肾联合移植(SPK)；
        肾移植后胰腺移植(PAK)；
        单纯胰腺移植(PTA)。
        ③胰腺移植的优点
        显著改善糖尿病患者的生存质量；
        免除外源胰岛素的需要；
        免除频繁的血糖监测；
        免除由于血糖控制不良而要求的严格的饮食控制；
        避免急性合并症的发生（低血糖或严重高血糖）。
        （2） 免疫抑制剂
        ① 早期：糖皮质激素+硫唑嘌呤（Aza）；
        ② 中期：抗淋巴细胞球蛋白ALG+环孢菌素A+硫唑嘌呤（Aza）+激素；
        环孢菌素A+硫唑嘌呤（Aza）+糖皮质激素；
        ③ 近期：他克莫司(FK)和酶酚酸酯(MMF)+长效IL－2受体抗体（如Simulect、Zenapax等）。
        （3） 在几种不同的来源中，猪胰岛最有可能在近期应用于临床
        来源丰富；
        人和猪胰岛素的相似性；
        猪为杂食动物，和人类的血糖水平接近；
        猪可以被经过基因学处理，转基因猪可使β细胞有人类基因的表达，对抗免疫攻击，胰岛素的分泌量加大；
        （4） 胰腺导管细胞的扩展和转分化
        ① Peck报告将成年NOD鼠的胰腺导管内皮细胞在发生糖尿病之前分离出来，并进行长期的培养，可被诱导生长出Langerhan细胞，包括A、B、F细胞。将这些细胞移植入NOD鼠可使血糖转为正常；
        ② 人类的胰腺导管细胞也已经成功地在体外进行培养并诱导分化，但能否将这些细胞再移植入人体使其发挥降糖作用还未得到证实。
        （5） 胰岛移植的未来
        作为胰岛移植的细胞来源应为同种系，而非异种动物；希望将来可研究出“通用型”可供移植的胰岛细胞，而非个体化特异的细胞；不应一味抑制自身免疫反应，而应通过基因工程，分化出可特异性对抗免疫反应的细胞；将来的移植物可发展为受特异性保护，不需要广泛使用免疫抑制剂。
        （6） 基因治疗
        目前研究2型DM相关基因主要采用两项策略
        ① 候选基因的筛选、克隆；
        ② 在全基因组筛查相关基因作定位克隆。
        ③ 候选基因策略，目前已筛查250个以上基因：
        β细胞的胰岛素产生、处理及分泌有关的基因(如HNF1A、4A、IPF等)；
        β细胞中葡萄糖转运、代谢有关的基因(如GLUT2、HK1等)；
        外周组织(肝脏、肌肉、脂肪)细胞中与胰岛素作用，糖代谢有关的基因(如IRS-1、PI3K、TNF-α等)；
        具有调节机体摄食等行为有关的基因(如Leptin、神经肽Y、Resistin等)。
        4.问题和展望
        （1） 2型糖尿病是具有基因型和表现型高度异质性的复杂性疾病，是一临床综合征，其病因十分复杂，而目前尚缺乏针对此类疾病的有效研究策略和技术平台；
        （2） 糖尿病研究样本中不可避免混杂有不同病因的群体，导致真正致病因素为其他因素所掩盖，因此临床按表现型作出亚群鉴定和分离收集至关重要；
        （3） 糖尿病是一种外显不全性疾病，具有复杂的病理生理机制，一个或几个基因的突变并不一定导致糖尿病的发生；
        （4） 遗传因素可能仅使糖尿病个体发生糖尿病的易感性，其发病与否受到环境因素的影响，因目前缺乏识别糖尿病的遗传标志，使研究中的对照人群往往混有还未发病的糖尿病遗传易感者，而出现假阳性或假阴性结果；
        （5） 普通迟发型2型糖尿病的相关基因在全基因组筛查的基础上已发现若干相关连锁位点，需进一步扩大样本，缩短筛查间距，通过SNP、基因芯片技术筛查，候选基因突变检测，继续寻找相关基因，任重而道远；
        （6） 2型糖尿病的发病、进展和慢性并发症的形成等为多种体内、外因素相互作用的综合结果，必须尽快建立更为适合多基因疾病研究的策略、技术和分析方法，深入开展基因组、转录子组和蛋白质组三个层面，分子、细胞、生物模式和临床水平的综合研究。