如何着手研制新型降糖药物？

我 发布于 2009-12-01 16:39:15   3次阅读，0条评论，所属分类：推荐阅读

来源：中国医学论坛报 作者：张俊清

收藏 评论

        目前美国已有12类降糖药物被批准用于临床研究和治疗。除外传统胰岛素、磺脲类降糖药和二甲双胍，9类降糖药物为在过去几十年间发现的新型药物，其中6类已上市并应用于临床。2007年2月，美国哈佛大学麻省总医院戴维·内森（David Nathan）教授在发表于《新英格兰医学杂志》的一篇文章中指出，新型降糖药物疗效均未能超越目前具有50年以上历史的3类传统降糖药物。我们是否应该继续并应如何发展新型降糖药物呢？在刚刚落幕的欧洲糖尿病学会（EASD）年会上，内森教授试图就此问题给出答案。

        问题1 有必要研发新型降糖药物吗？

        糖尿病患者数量增长需要更多药物

        2008年美国疾病控制中心的统计数据显示，美国每年新发2型糖尿病患者约160万例，目前该病的发病率已达8%左右。近20年来，全球糖尿病发病率升高了约5-6倍。据此，糖尿病患者数量预计将从0.35亿（1985年统计数据）增加至3.66亿（2030年预期数据）。若再将糖尿病前期患者和糖尿病高危人群计算入内，则需要治疗的人数可达10亿。

        因此，随着2型糖尿病患者及其治疗费用的增多，临床医生需要更有效、更实惠的治疗药物。糖尿病的一级、二级和三级治疗也均需要增加更多的新型降糖药物。

        期望增加HbA1c达标率则需要更多药物

        糖尿病的治疗目标为使糖化血红蛋白（HbA1c）数值降至7%以下，从而降低糖尿病微血管病变风险。一项国外研究显示，糖尿病患者的HbA1c平均值已从7.82%（1999-2000年）降至7.18%（2003-2004年），HbA1c达标率已从35%（1999-2000年）增至55%（2003-2004年）。该结果与糖尿病筛查标准和HbA1c目标值下调相关。然而，仍有半数2型糖尿病患者的HbA1c未能达标。

        另有研究发现，强化血糖控制可能导致死亡率升高。因此，临床医生仍须密切关注强化血糖控制的相关副作用，如低血糖和体重增加等。因此，临床医生急需更多新型降糖药物，以加强对HbA1c的控制。

        问题2 什么是理想的新型降糖药物？

        理想的新型降糖药物应可以有效治疗肥胖、保护胰岛β细胞功能、改善糖尿病并发症、价格合理并且是原研药。此外，新药还应满足个体化治疗的目标，即临床医生可根据不同患者的各异临床表现、代谢状态和基因型等来选择不同的药物。

        目前降糖药物的主要治疗目标为增加体内胰岛素水平、改善胰岛素敏感性，减少胃肠道碳水化合物吸收和降低胰岛β细胞分泌胰岛素的血糖阈值。这些药物在降低血糖的同时，还存在某些附加作用，如增加胰岛素敏感性，调节体内其他激素分泌等。

        如何完善目前2型糖尿病治疗现状，开发理想的新型降糖药物？首先，我们需要研发出有效的药物以治疗肥胖，从而预防和治疗糖尿病。虽然过程可能将十分艰辛，但有必要在此方面进行不断探索。其次，我们应找到既能刺激胰岛β细胞分泌，同时又不引起β细胞功能衰竭的药物，以期更好地保持胰岛β细胞功能。最后，我们应进一步开发治疗糖尿病并发症的药物，寻找不仅仅依赖降低血糖来改善糖尿病并发症的药物，而需要研发出独立于降糖作用可治疗糖尿病并发症的药物。

        问题3 如何着手研发新型降糖药物？

        降糖药物应满足不同病因患者的需求，以期达到个体化治疗的最佳目标。2型糖尿病异质性或可成为未来新型降糖药物的研究方向。

        目前大量研究已提示，基因异常与糖尿病发病密切相关。然而，临床医生几乎从未考虑到糖尿病患者的异质性，即辨识糖尿病患者属于一般胰岛素抵抗抑或少见的遗传学异常，对所有2型糖尿病患者均予以生活方式干预和二甲双胍等药物治疗。

        此外，临床上极度缺乏针对2型糖尿病患者异质性的研究，几乎尚无此领域的头对头临床研究，即使部分研究分析了患者的临床表现和基因型，也未进一步对不同患者群（如肥胖或非肥胖、不同年龄、不同类型胰岛素抵抗等）作出分析。因此，不同药物对于各类2型糖尿病患者的疗效仍不明了，仅依据现有观察数据推测，不同2型糖尿病患者对某种治疗的反应性可能不同。如果未来的新型降糖药物可针对2型糖尿病患者的异质性进行治疗，则其临床应用和经济前景均应较为乐观。

        胰岛素抵抗是2型糖尿病患者发病的首要因素，但胰岛素分泌缺陷亦为发病的重要因素。胰岛素分泌缺陷可能与基因、胎儿期环境因素和胰淀素有关。目前已发现的2型糖尿病遗传学位点大多与胰岛素分泌缺陷相关。因此，充分了解2型糖尿病发病机制有助于寻求更好的糖尿病治疗靶点。

        针对肥胖的治疗应为2型糖尿病治疗的首要靶点。而后天获得性因素是导致胰岛素抵抗的最主要原因。其中，肥胖在胰岛素抵抗的发生发展中发挥着重要作用，导致肥胖的原因包括遗传因素、个体行为、环境和代谢因素等。研究表明，随着体质指数（BMI）的增加，糖尿病发病率逐渐增高。BMI≥35的人群糖尿病发病率为BMI≤22人群的16倍。

        胰岛素抵抗存在于2型糖尿病各阶段，胰岛素作用通路也可作为降糖药物的治疗靶点之一。另有研究显示，胰岛素作用通路中相关分子突变并非是导致2型糖尿病发生的主要原因。

        胰岛β细胞分泌胰岛素的机制已较为清晰，因此，以胰岛素分泌途径为靶点来研发新型降糖药物有很大发展前景。既往研究显示，当血糖水平为100~114 mg/dl时，胰岛素分泌已开始减少，而当糖尿病的血糖水平时，胰岛素分泌已相当微弱。UKPDS研究也显示，HbA1c水平越高，β细胞功能丧失越快。一项国外研究还证明，胰岛素分泌缺陷可通过减轻体重和改善血糖水平来逆转。

        细胞增殖信号通路也可作为新型降糖药物研发的另一个重要靶点。目前关于胰岛β细胞数量的研究提示，通过β细胞增殖信号通路可增加β细胞数目。

        链接

        2型糖尿病异质性

        2型糖尿病患者的临床特征各异，包括年轻和年长患者、男性和女性患者、肥胖和非肥胖患者、合并和未合并并发症的患者等。通过一些检查可发现2型糖尿病患者的外在和部分内在异质性，但无法发现并揭示其内在异质性。

        目前已知2型糖尿病患者的内在异质性包括人种、遗传基因和病理生理学机制的不同。

        其中，后者又可分为不同部位（肝脏、肌肉、脂肪组织）的胰岛素抵抗和各异的胰岛素作用缺陷。